Wo stehen wir in Bezug auf die Stammzellen-Therapie bei Typ-1-Diabetes: Interview mit Prof. Dr. Barbara Ludwig

Derzeit gibt es viele Neuerungen im Bereich der Transplantation von Bauchspeicheldrüsen und stammzellbasierten Inselzellen bei Typ-1-Diabetes. Doch wie ist der aktuelle Status quo? Welche Entwicklungen sind in den nächsten Jahren zu erwarten?

Prof. Dr. med. Barbara Ludwig leitet seit 2008 das klinische Inseltransplantationsprogramm an der Medizinischen Fakultät der Technischen Universität Dresden, seit 2018 ist sie dort Professorin im Bereich Inseltransplantation. Im folgenden Interview beantwortet sie Fragen rund um das Thema „Stammzellentherapie“.  

Seit wann werden Transplantationen bei Menschen mit Typ-1-Diabetes durchgeführt? 

Ludwig: Bauchspeicheldrüsen- und Inselzellen-Transplantationen sind seit den 1960er- respektive 1970er-Jahren in der klinischen Praxis etabliert. Damit können wir zuverlässig eine normale Stoffwechselkontrolle wiederherstellen, Unterzuckerungen verhindern und sowohl die Hypoglykämie-Wahrnehmung als auch den körpereigenen Schutzmechanismus wiederherstellen, der bei Unterzuckerungen über Hormonausschüttungen Glukose bereitstellt. Das ist ein großes Verdienst – immer mit der Einschränkung: Eine systemische Immunsuppression ist dabei lebenslang notwendig, um ein Abstoßen des Organs oder der Zellen zu verhindern. Zudem gehören ein erhöhtes Infekt- und Tumorrisiko zu den Folgen. Wir müssen daher alle konservativen Möglichkeiten ausschöpfen, bevor wir die Indikation für eine Transplantation stellen.

Wie häufig finden Transplantationen von Bauchspeicheldrüsen statt? 

Ludwig: Bis vor fünf, sechs Jahren waren die Hauptindikationen für die Transplantation einer Bauchspeicheldrüse ohne eine Niere schwere, wiederkehrende Hypoglykämien, meist mit Hypo-Wahrnehmungsstörung. Durch den technologischen Fortschritt im Bereich Typ-1-Diabetes gibt es diese klassische Indikation aber nur noch selten. Ich kann einige Patienten, die auf der Warteliste für eine Transplantation standen, mittlerweile stattdessen mit einem AID-System versorgen.

Ein toller Erfolg! Mittlerweile hört man aber auch schon von Studien zur Transplantation von stammzellbasierten Inselzellen. Werden also bald alle Menschen mit Typ-1-Diabetes geheilt? 

Ludwig: Selbst wenn wir über „biologischen Zellersatz“, also Methoden wie Transplantationen sprechen, handelt es sich nur um eine symptomatische Therapie. Das hat mit Heilung der Autoimmunerkrankung nichts zu tun. Eine der Herausforderungen besteht also darin, dass wir die Autoimmunität in den Griff bekommen müssen. Es handelt sich bei Transplantationen somit nur um eine „funktionelle Heilung“, sodass wir wieder eine körpereigene Insulinsekretion herstellen können.  

Welche Barrieren müssen noch überwunden werden, um mehr als eine „funktionelle Heilung“ zu erzielen? 

Ludwig: Um Stammzellen-Therapien für eine größere Zahl an Patienten sinnvoll verfügbar zu machen, müssen wir durch Forschungsarbeit die bestehenden Limitationen angehen: das Immunsystem und die Spenderknappheit. Es gibt zwei Ansätze, zum einen die „Xeno-Transplantation“, bei der man tierische Zellen verwendet, meist von Schweinen. Mithilfe moderner Methoden können wir heute Spenderorgane genetisch modifizieren und so deutlich sicherer und potenter machen. So wurden bereits die ersten Xeno-Herz- und -Nieren-Transplantationen durchgeführt.  

Die zweite Möglichkeit sind aus Stammzellen generierte insulinproduzierende Zellen. Das hat viel Fahrt aufgenommen in den letzten Jahren und ist in klinischen Studien angekommen. Dabei gibt es einerseits embryonale Stammzellen als Ausgangsmaterial, andererseits induzierte pluripotente Stammzellen (IPs) für die Transplantation, die Insulin produzieren. Das gelingt weltweit mittlerweile sehr gut. Die prominenteste Studie ist die US-amerikanische Vertex-Studie, in der erstmals gezeigt wurde, dass das Prinzip funktioniert. Die publizierten Ergebnisse der ersten Patienten zeigen: Der Großteil dieser noch kleinen Kohorte wurde komplett insulinunabhängig und hat eine normale Stoffwechselkontrolle. Das ist ein großer Meilenstein. Aber: Noch sind auch diese Patienten immunsupprimiert.

Woher stammen die insulinproduzierenden Stammzellen? 

Ludwig: Grundsätzlich können dafür Zellen aus Knochenmark, Fett- oder Hautzellen verwendet werden. Allerdings ist die Differenzierung zu insulinproduzierenden Zellen enorm aufwendig, komplex und teuer und müsste für jeden Patienten individuell gemacht werden. Man versucht daher, einen universellen Spender zu finden und die Zellen im Labor so zu verändern, dass sie vom Immunsystem nicht mehr erkannt werden. Denn jede Zelle hat Oberflächenmoleküle, die vom Körper als körpereigene oder körperfremde erkannt werden. Theoretisch bräuchte man so also keine Immunsuppression mehr.  

Und welche Ansätze gibt es, der Autoimmunität zu begegnen, die auch nach Transplantationen von Stammzellen besteht?

Ludwig: Man muss dafür an weiteren Stellen Veränderungen vornehmen, damit bei einem Patienten mit Typ-1-Diabetes das Gedächtnis an die Inseln nicht wieder geweckt wird. Da gibt es nach wie vor viele ungelöste Fragen. Die Firma Sana hat mit Forschergruppen im schwedischen Uppsala und im norwegischen Oslo eine erste klinische Studie dazu durchgeführt: Sie verwendeten Inseln eines humanen Spenderorgans, veränderten die Zellen im Labor und transplantierten diese dann in einen Patienten mit Typ-1-Diabetes. Der Patient zeigte keinerlei Abstoßungsreaktionen, es lief komplett ohne Immunsuppression. Das ist sicher noch sehr früh und man kann noch nicht allzu viele Schlüsse daraus ziehen, aber auch das ist sicherlich ein weiterer Meilenstein. Jetzt geht es darum, das Verfahren weiter zu verfeinern. Wir haben zudem Sicherheitsaspekte zu bedenken: Denn wenn das Immunsystem eine Zelle nicht mehr als fremd erkennt, gilt dies auch, wenn sie zum Beispiel bösartig entartet.  

Wie könnte man dieser Herausforderung begegnen? 

Ludwig: Man kann zum Beispiel sogenannte „Suizid-Gene“ einbauen: Bei Veränderungen kann man diese Zellen durch Gabe von Medikamenten ausschalten. Ich bin zuversichtlich, dass wir in den nächsten Jahren deutlich mehr klinische Studien in dieser Richtung sehen werden. KI ist dabei auch wichtig, um Kompetenzen in größeren Forschungskonsortien überall auf der Welt zu bündeln: Wir brauchen verschiedene Kompetenzen und idealerweise die besten Leute.

Inwiefern sind Sie in Dresden bei der laufenden Forschung involviert?  

Ludwig: Wir sind das einzige Studienzentrum für die Vertex-Studie in Deutschland. Es gibt insgesamt sieben europäische Zentren, daneben zahlreiche US-amerikanische und kanadische Zentren. Die Ein-Jahres-Daten sind publiziert und eindrucksvoll. Wir arbeiten zudem seit vielen Jahren intensiv mit dem Leibniz Institut für Polymerforschung in Dresden an einem Kapselsystem, mit dem die stammzellgenerierten Zellen vor dem Immunsystem versteckt werden können. Das ist ein pragmatischer Ansatz, vielleicht nur eine Brückentechnologie, solange nicht alle Sicherheitsaspekte geklärt sind. Im Zweifelsfall kann man diese Zellen wieder in ihren „Containern“ herausnehmen. Es gab durch die Firma Vertex bereits eine klinische Studie mit einem Kapselsystem: Leider konnte dabei keine Funktionsfähigkeit der Inseln gezeigt werden und die Studie wurde gestoppt. Die Forschung in diesem Bereich bleibt intensiv.

Wer kann Proband bei einer Ihrer Studien werden? 

Ludwig: Die Einschlusskriterien sind streng: Das sind Patienten, die bereits unter Immunsuppression stehen und unter schweren Hypoglykämien leiden. Wir tun uns schwer, in Europa derartige Patienten zu rekrutieren, weil es sie erfreulicherweise nicht mehr so häufig gibt. Das ist in anderen Ländern anders, da die Therapie dort nicht so gut ist wie bei uns. Wir sind hierzulande also in einer sehr privilegierten Position: Wir reden über stammzellgenerierte Inselzellen und schaffen es andererseits nicht, Insulin gerecht auf der Welt zu verteilen.  

Wobei man nicht vergessen darf: Egal wie gut die Therapieergebnisse inzwischen sein können – es enthebt Patienten nicht von der 24-Stunden-Beschäftigung mit der Erkrankung. Wir müssen weiter an der Stammzellen-Therapie arbeiten, weil damit dieses intensive Selbstmanagement wegfallen könnte. Ich habe Hochachtung vor jedem, der seinen Typ-1-Diabetes täglich managt. 

Interview: Susanne Löw

Fachliche Expertise: Prof. Dr. Baptist Gallwitz